神盾局特工第六季劇情講述復仇者聯盟以及隨后影響深遠的紐約之戰，讓外星人和超能力者不再是坊間傳說的秘密。紐約之戰過后，世界格局即將重新洗牌，野心家們則蠢蠢欲動，神盾局面臨前所未有的挑戰。在此危急關頭，一度傳聞死于紐約的特工菲爾·科爾森探員“復活”，吸納了身懷絕技的格蘭特•沃德、梅琳達·梅、萊奧·菲茲、蓋瑪·西蒙斯以及來自黑客構成的民間團體漲潮組織的斯凱加入進來。